☆ ☆☆☆☆考点1：基本概念

　　1．药物动力学的概念

　　药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。应用动力学的基本原理和数学的处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律的科学。

　　2．隔室模型

　　药物进入机体后，体内的药物量或血药浓度始终在不断变化，药物动力学研究是用隔室来模拟药物在机体内的转运过程，用数学分析方法定量地描述这些转运过程的动态变化规律，这种理论称为隔室模型理论。

　　（1）单隔室模型。药物进入体循环后，迅速地分布于各个组织、器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，将机体看成药物分布的“均一单元”，即单室模型，符合单室模型特征的药物称为单室模型药物。

　　（2）双室模型。药物进入机体后，在一部分组织、器官中分布较快，而在另一部分组织、器官中分布较慢，在这种情况下，将机体看作药物分布均匀程度不同的两个独立系统即两个隔室，称为双室模型。具有双室模型特征的药物称为双室模型药物。

　　在双室模型中，将血流速度较快及血液丰富的组织、器官，如心、肝、脾、肾及血液划分为一个隔室，称为中央室；将血流速度缓慢及血液供应较少的组织、器官，如肌肉、脂肪、骨骼等划分为周边室或称外室。

　　（3）多隔室模型。双隔室以上的模型叫多隔室模型，它把机体看成药物分布速度不同的多个单元组成的体系。

　　3．消除速度常数

　　药物从体内代谢和排泄而消除的过程称为消除。药物经肝脏代谢或经肾排泄、经胆汁排泄或经肺呼吸排泄过程符合一级速率过程。药物从体内的消除速率与体内的药物量或血药浓度间的比例常数称为消除速率常数，用k表示，k为一级消除速率常数，单位为时间的倒数，如分-1、小时-11或天-1等。

　　4．生物半衰期

　　生物半衰期简称半衰期，体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，以t1/2表示，单位为时间（如天、小时或分等）。只与药物的消除速度常数有关，与给药剂量无关。是衡量药物消除速度快慢的重要参数之一。药物的生物半衰期与消除速度常数之间的关系为：
t1/2=0.693/k

　　根据半衰期的长短，一般可将药物分为：t1/2＜1小时，称为极短半衰期药物；t1/2在1～4小时，称为短半衰期药物；t1/2在4～8小时，称为中等半衰期药物；t1/2在8～24小时，称为长半衰期药物；t1/2＞24小时，称为极长半衰期药物。

　　5．清除率

　　在单位时间内，从体内消除的药物表观分布容积数。清除率表示从血液血浆中清除药物的速率或效率，并不表示被清除的药物量。单位时间内所清除的药物量等于清除率与血药浓度的乘积。常用c1表示，单位是体积/时间，其表达式为：
c1=（-dx/dt）/c=kv

　　多数药物是通过在肝的生物转化或肾排泄从体内消除，因而药物的总清除率等于肝消除率与肾清除率之和。

　　6．表观分布容积

　　是指体内药物量与血药浓度间相互关系间的比例常数，用v表示，单位为“l”或“l/kg”。

　　表观分布容积不具有直接的生理意义，其数值大小能够表示出该药物的特征。通常水溶性和极性大的药物，血药浓度较高，则表观分布容积较小；亲脂性药物血药浓度较小，则表观分布容积较大。

☆ ☆☆☆考点2：单室模型静脉注射给药

　　1．血药浓度法

　　单室模型单剂量静脉注射给药，体内药物量（x）与时间（t）的函数关系为：

　　x=x0e-kt

　　式中：x0--静脉注射给药剂量；k--一级消除速率常数

　　将 代入上式，得：

　　c=c0e-kt

　　将上式取对数，得：

　　上式最为常用，可用它来求算药物动力学参数。

　　2．尿药排泄速度法

　　已知尿药排泄速度符合一级速度过程，即dxu/dt与体内药量成正比，用下式表示：
dxu/dt=kex

　　将式x=x0e-kt中的x代入式上式，得

　　dxu/dt=kex0e－k1

　　上式取对数，得：

　　log（dxu/dt）=（-k/2.303）t logkex0

　　从上式斜率中可求出k，从截距中可求得肾排泄速度常数ke。

　　3．总量减量法

　　总量减量法又称亏量法，是尿药数据法中的另一种方法。可用下式求出动力学参数：

　　log（x -xu）=（-kt/2.303） log x

　　式中：x --尿中排泄药物总量；xu--t时间排泄药量。

　　从斜率中可求出k，从截距中可求得x 。又因为：

　　x =kx0/k

　　式中：x0--静脉注射给药剂量，从而可求出ke。

　　总量减量法与尿药速度法均可用来求算动力学参数k和ke。速率法的优点是集尿时间不必像总量减量法那样长，并且丢失尿样也无影响，缺点是对误差因素比较敏感，实验数据波动大，有时难以估算参数。总量减量法集尿时间长，至少7个t1/2，外实验中不得丢失尿样。数据点不像速率法那样散乱，易作图，测定参数较准确。

☆ ☆☆考点3：单室模型静脉滴注给药

　　1．血药浓度法

　　单室模型恒速静脉滴注给药，体内药物量（x）与时间（t）的函数关系为：

　　x=k0/k(1-e-kt)

　　将 代入上式，得：

　　c=c0/vk(1-e-kt)

　　式中：k0--零级滴注速率参数。

　　2．稳态血药浓度

　　静脉滴注时间t充分大时，体内血药浓度趋于恒定，即进入体内药物量等于从体内消除药物量。此时的血药浓度称稳态血药浓度，用CSS表示。
　　
　　css=k0/vk

　　k0=cssvk

　　3．达稳态血药浓度的分数

　　t时间体内血药浓度与稳态血药浓度之比值称为达稳态血药浓度的分数，用fss表示，即：

　　fss=c/css=1-e-kt

　　因为t1/2=0.693/k，t=nt1/2，代入上式，整理取对数后可得：

　　n=-3.323lg（1－fss）

　　式中：n--达稳态血药浓度分数所需t1/2的个数。

　　4．静脉滴注和静脉注射联合用药

　　静脉注射和静脉滴注联合给药，体内药量与时间的函数关系为：

　　x=x0•e-kt （k0/k）（1－e-kt）

　　c=x0/v•e-kt （k0/kv）（1－e-kt）

☆ ☆考点4：单室模型血管外给药

　　1．血药浓度法

　　单室模型血管外给药，体内药物量与时间的函数关系为：

　　式中：ka--一级吸收速度常数；f--吸收分数。

　　将 代入上式，得：

　　2．药物动力学参数的求算

　　（1）消除速度常数k的求算。

　　在式 中，当ka＞k，且t足够大时，e-kat首先趋于零，故而上式可简化成为：

　　其对数式为：logc=（-k2.303）t log[k afx0/v（k a－k）]

　　由上式可见，以血药浓度的对数logc对时间t作图可得一条末端为直线的二项式曲线，该直线的斜率为（-k/2.303），故而可以求得消除速度常数k值。然后将直线外推与纵坐标相交的截距为：log[k afx0/v（k a－k）]。

　　（2）残数法求算吸收速度常数

　　用式 减去式 ，可以得到仅含e-kat指数相的残数浓度cr的方程式：

　　将上式两边取对数，得：

　　logcr=（-ka/2.303）t log[kafx0/v（ka－k）]

　　以logcr对t作图，可得一条以（-ka/2.303）为斜率的直线，称为残数线。通过斜率可求得吸收速度常数k，截距同样为：log[kafx0/v（ka－k）]，从而可求得v。

　　（3）达峰时间和最大血药浓度的求算

　　血管外给药后，血药浓度-时间曲线为一单峰曲线，曲线峰顶对应的血药浓度称为最大血药浓度，用cmax表示；达到峰值的时间称达峰时间，用tmax表示。在峰的左侧为吸收相（即以吸收为主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右侧为吸收后相（亦称为消除相，即以消除为主），其消除速度大于吸收速度。在峰顶的一瞬间，其吸收速度恰好等于消除速度，所以将式 对t求导数，并令导数等于零，即可求得cmax和tmax：

即：

cmax=（fx0/v）

　　由上面两式可知，药物的tmax由ka、k决定，与剂量x0的大小无关；cmax与x0成正比。

　　（4）曲线下面积的求算

　　血药浓度-时间曲线下的面积auc，是药物动力学的重要参数，对式 从零时间至无穷大区间作定积分，
所以：
　　auc=fx0/kv

　　（5）清除率的求算

　　根据式auc=fx0/kv和c1=（-dx/dt）/c=kv，可求得血管外给药的清除率c1为：
　　
　　c1=px0/auc

　　（6）滞后时间t0的求算

　　对于血管外给药，不管吸收速度常数与消除速度常数大小如何，在半对数图上通过末端直线的外推到t=0的截距与残数线的截距应相等。如两条直线在t＞0处有交点，就说明在药物被吸收前有一个时滞，这时使用下面的血药浓度-时间关系式更为准确（式中t0为时滞）。

☆☆考点5：双室模型

　　1．双室模型静脉注射给药

　　双室模型静脉注射给药，中央室药物量（x1）与时间（t）的函数关系为：

　　将上面两式相加，得：

　　因此，

　　2．双室模型血管外给药

　　双室模型血管外给药，中央室血管浓度（c1）与时间（t）的函数关系为：

☆ 考点6：多剂量给药

　　1．单室模型静脉注射给药

　　（1）多剂量函数

　　式中：n--给药次数；τ--给药周期。

　　当给药次数n充分大时，上式可简化为：

　　（2）n次给药时的血药浓度

　　（0≤t≤τ）

　　（3）稳态血药浓度

　　（4）稳态最大血药浓度

　　（5）稳态最小血药浓度

　　2．单室模型血管外给药

　　（1）n次给药的血药浓度

　　（2）稳态血药浓度

　　3．双室模型

　　（1）n次静脉注射给药血药浓度与稳态血药浓度

　　（2）n次血管外给药浓度与稳态血药浓度

　　4．平均稳态血药浓度

　　平均稳态血药浓度指多剂量给药达稳态血药浓度时，在一个剂量间隔内血药浓度-时间曲线下面积与给药间隔时间的比值。

　　（1）单室模型静脉注射给药

　　（2）单室模型血管外给药

　　（3）双室模型静脉注射给药

　　（4）双室模型血管外给药

　　5．首剂量和维持剂量

　　希望尽快达到有效治疗目的，第一次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，以后再给一定剂量维持其有效治疗浓度。

　　（1）单室模型静脉注射给药首剂量

　　（2）单室模型血管外给药首剂量

☆ ☆☆☆考点7：非线性药物动力学和统计矩法

　　1．非线性药物动力学

　　有些药物的体内吸收、分布、代谢与排泄过程需要酶或载体参与完成，如药物的生物转化、肾小和分泌和胆汁分泌，易产生饱和现象，具有非线性药物动力学特征，只能用米氏方程来描述。

　　（1）米氏方程。1913年，michaelis-menten发表了描述酶参与的物质变化动力学过程，其方程式如下：

　　式中：km为米氏常数；vm--该过程理论最大速率；c--血药浓度。

　　（2）米氏过程的药物动力学特征。包括两种极端情况：

　　①第一种极端情况：当大剂量给药时，血药浓度较高（c远大于km）时，米氏方程可简化为零级动力学过程，即呈现零级动力学过程；

　　②第二种极端情况：当药物浓度降低到一定程度或小剂量给药，血药浓度较低（c远小于km）时，米氏方程可简化为一级动力学过程，即具有一级动力学特征。

　　（3）生物半衰期

　　非线性动力学过程，生物半衰期随剂量增加而延长。

　　（4）血药浓度-时间曲线下面积

　　非线性动力学过程，血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量不成正比。

　　2．统计矩法

　　 用统计矩分析药物的体内过程，其计算主要依据是药物浓度-时间曲线下不受数学模型的限制，适用于任何隔室，故为非模型分析方法。

　　在药物动力学中，药物通过机体的过程是一个随机过程，血药浓度-时间曲线可成药物在体内的滞留时间的概率分布曲线，不论何种给药途径，从统计学可以定义以下三个统计矩：

　　（1）零阶矩（auc）。血药浓度-时间曲线从零到无限大时的曲线下面积定义为零阶矩。

　　（2）一阶矩（mrt）。药物通过机体（包括释放、吸收、分布和消除过程）所需要的平均滞留时间称为一阶矩。

　　mrt=aumc/auc

　　（3）二阶矩（vrt）。平均滞留时间的方差称为二阶矩。因较高阶矩误差大，所以二阶矩在药物动力学中较少应用，仅零阶矩与一阶矩用于药物动力学分析。

　　（4）用统计矩估算药物动力学参数。通常不需要对药物的体内过程作某一种隔室模型的假定。只要药物在体内过程符合线性过程，它都可应用于任何隔室模型，可用统计矩求算的药物动力学参数：

　　①半衰期、清除率和稳态时的分布容积

　　t1/2=0.693mrtiv

　　不管某药物的分布特征如何，mrtiv总是代表静脉注射中消除63.2%所需的时间。平均滞留时间取决于给药方法，对于短时间恒速静脉滴注，其平均滞留时间为：

　　式中：iv--静脉注射；inf--静脉滴注；t--快速静脉滴注时间。因此可见，mrtinf总大于mrtiv。

　　清除率是表征药物动力学特征最重要的参数，它可定义为：

　　表观分布容积vss，可通过清除率与平均滞留时间相乘求得。

　　②生物利用度和平均稳态血药浓度。统计矩是根据血药浓度-时间曲线下面积进行计算，因此生物利用度与平均稳态血药浓度，可表示如下：

☆ ☆☆考点8：生物利用度和药物动力学模型判别方法

　　1．生物利用度

　　生物利用度是指制剂中的药物进入体循环的相对数量和相对速度。

　　生物利用度包含药物的吸收速度与吸收程度两个方面的问题，因此生物利用度有两项参数：①生物利用的程度即吸收程度，是指与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收多少的相对比值；②生物利用的速度即吸收速度，是指与标准参比制剂相比，试验制剂中药物被吸收快慢的相对比值。

　　生物利用度是一个相对的概念，因为根据所选标准参比制剂的不同，得到的生物利用度结果将不同。如果用静脉注射剂为参比制剂，因静脉注射给药药物。100%进入体循环，所求得的是绝对生物利用度。当药物无静脉注射剂型或不宜制成静脉注射剂时，所求得的是相对生物利用度。

　　auc可代表药物被吸收的程度。吸收速度可用到达峰浓度的时间达峰时（tmax）来表示。可用待吸收的百分数法、残数法等求算吸收速度常数ka。

　　2．生物等效性

　　生物等效性系指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。

　　3．生物样品分析方法的基本要求

　　生物利用度和生物等效性试验评价时，首选色谱法，要求特异性强；灵敏度高；精密度好；准确度高；标准曲线应覆盖整个等测浓度，不得外推。

　　4．生物利用度与生物等效性评价

　　受试制剂与参比制剂应根据药物动力学参数进行统计分析作出生物等效性评价。统计分析方法常采用交叉设计方差分析后，用双单侧检验和（1-2α）置信区间法进行评价。auc和cmax数据应先进行对数转换，然后进行统计分析。在置信水平α=0.05时，若受试制剂的参数auc的90%可信限落于标准参比制剂的80%～125%范围内，对cmax可接受范围在70%～145%范围，则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。

　　5．药物动力学模型差别方法

　　药物动力学模型差别方法最常用的方法有作图法、最小残差平方和差别法、拟合度差别法、alc最小差别法和f检验法。